TCR-Ts

Aktivierung von T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zellrezeptoren (TCR-Ts)

Bei einer adoptiven T-Zelltherapie werden patienteneigene T-Zellen mit ausgewählten und präklinisch getesteten T-Zellrezeptoren ausgestattet. Mit dem Know-how aus über 30 Jahren Forschung entwickelt Medigene unterschiedliche T-Zellrezeptoren gegen ausgewählte Tumorantigene. Diese Kollektion an TCR-Ts ermöglicht uns, viele verschiedene Patientengruppen mit unterschiedlichen Tumoren zu behandeln.

Medigenes TCR-T Plattform bietet besondere Vorteile:

  • Die T-Zellrezeptoren aus Medigenes Technologieplattform werden nach Ihrer Spezifität isoliert und charakterisiert. Anschließend werden sie bewertet, um möglicherweise verschiedene Tumorarten zu behandeln
  • Bei den isolierten TCR-Ts handelt es sich um natürlich vorkommende TCR-Ts. Diese werden so ausgewählt, dass sie optimale Affinitäten für die Tumoren besitzen. Eine weitergehende gentechnische Veränderung der T-Zellrezeptoren ist nicht notwendig, um effektive Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören.
  • Die TCR-Plattform kann TCR-Ts gegen unterschiedliche Tumorantigene liefern, von allgemeinen Tumorantigenen bis zu patientenindividuellen Neoantigenen.
  • Es können TCR-Ts für CD4+ und CD8+ T-Zellen erzeugt werden. So können Peptidfragmente erkannt werden, die von verschiedenen MHC-Klasse-I- und MHC-Klasse-II-Allelen präsentiert werden. Diese Technologie bietet so eine Möglichkeit, eine größere Anzahl von Patienten gezielter zu behandeln.

Die adoptive T-Zelltherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen mit hoher Tumorlast

Isolierung der Patienten T-Zellen.

Tumor
T-Zelle
Auswahl geeigneter TCR-Ts für eine bestimmte Indikation aus der Medigene Pipeline.

TCR--T Transfer durch viralen Vektor
  • Der ausgewählte TCR-T wird mit Hilfe eines Vektorsystems in die Patienten T-Zelle eingeführt.
  • Modifizierte T-Zellen vermehren sich innerhalb von 10-15 Tagen.
T-Zelle
T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zelle
TCR-T Transfer durch viralen Vektor
TCR-T modifizierte T-Zellen werden dem Patienten verabreicht.
Tumor
T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zelle
Milliarden von TCR-T modifizierten T-Zellen lösen eine starke Immunantwort gegen fortgeschrittene Tumore aus.

T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zelle

Aufbau und Funktion von T-Zellrezeptoren

T-Zellen unterscheiden sich unter anderem von anderen Lymphozyten durch T-Zellrezeptoren (TCRs) auf ihrer Zelloberfläche. T-Zellrezeptoren ermöglichen es T-Zellen, Tumorzellen zu identifizieren, z.B. über tumor-assoziierte Antigene (TAA) der Oberfläche. Bei jedem T-Zellrezeptor handelt es sich um einen Proteinkomplex, der sich aus zwei unterschiedlichen (heterodimeren) Proteinstrukturen, einer α -Kette und einer TCR β -Kette, zusammensetzt. Die TCR-Heterodimere bestehen aus einer variablen und einer konstanten Region, die miteinander verbunden sind. Beide variablen Bereiche bilden eine sogenannte Antigen-Bindestelle. Der TCR ist mit einem Komplex aus CD3-Molekülen assoziiert, der drei verschiedene Transmembran-Signalmoleküle kombiniert. TCRs erkennen ein Peptidfragment eines TAAs, das durch ein Haupt-Histokompatibilitätskomplex (MHC) -Molekül auf der Oberfläche der Zielzelle (Tumorzelle) präsentiert wird. Binden gleichzeitig die Co-Rezeptoren (CD4 + oder CD8 +) mit CD3, entsteht ein T-Zell-Co-Rezeptor-Komplex, wodurch die T-Zelle aktiviert wird und die Tumorzellen angreifen und zerstören kann.

Medigenes T-Zellrezeptor Pipeline

Medigenes TCR-T Pipeline besteht aus einer Vielzahl verschiedener T-Zellrezeptoren, die Antigene auf unterschiedlichen Tumoren erkennen. Patienten können mit TCR-Ts aus der Pipeline behandelt werden, die genau zu den eigenen MHC-Molekülen und den unterschiedlichen Tumorantigenen passen. Die TCR-T Pipeline besteht aus einer Auswahl von natürlichen TCR-Ts mit optimaler Affinität, die entsprechend ihres Aufbaus entweder in CD4+ oder CD8+ Zellen wirksam sind. So können Peptidfragmente, die durch unterschiedliche MHC-Moleküle (sowohl MHC-Klasse I als auch MHC- Klasse-II-Allotypen) präsentiert, von TCR-Ts gezielt erkannt werden. Die TCR-Ts können dann zur Behandlung von verschiedenen Tumortypen eingesetzt werden.

Status der klinischen Entwicklung von T-Zelltherapien

Medigene hat Ende März 2018 den Start der klinischen Phase I/II-Studie mit der TCR-T-Immuntherapie MDG1011 zur Behandlung verschiedener Blutkrebserkrankungen bekannt gegeben. MDG1011 ist der erste klinische TCR-Immuntherapie-Produktkandidat von Medigene, und die Studie mit MDG1011 ist die erste klinische Studie überhaupt mit einer TCR-T-Therapie in Deutschland.

In den Phase I-Teil der Studie sollen ca. 12 Blutkrebspatienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder multiplem Myelom (MM) behandelt werden. Insgesamt (Phase I und Phase II) sollen ca. 92 Patienten eingeschlossen werden. Patienten werden zunächst auf den passenden HLA-Status untersucht und daraufhin, ob ihre Tumorzellen das Antigen PRAME aufweisen. Sind diese Grundvoraussetzungen sowie weitere Einschlusskriterien erfüllt, kann der jeweilige Patient in die Studie aufgenommen werden. Als erster Schritt erfolgt dann eine Apherese, die Isolierung der patienteneignen T-Zellen. Diese werden dann mit Medigenes spezifischem PRAME-TCR ausgestattet und anschließend vermehrt. Nach umfassenden Qualitätsprüfungen des Zelltherapieprodukts wird der Patient zunächst mit einer vorbereitenden Chemotherapie und dann einmalig per Infusion mit MDG1011 behandelt. Medigene rechnet in diesem frühen Stadium der klinischen Entwicklung mit etwa sechs Wochen Produktionszeit vom Beginn einer Apherese bis zur Fertigstellung des Zellprodukts. 

Im Rahmen der ersten TCR-Therapie-Studie in Deutschland hat Medigene bisher drei Studienzentren für die Durchführung dieser personalisierten Zell-Therapie geschult und aktiviert. Die Universitätskliniken Regensburg, Erlangen und Würzburg führen aktives Patientenscreening durch, um geeignete Patienten zu erfassen und in die Studie einzuschließen. Medigene ist in intensiven Vorbereitungen mit mehreren zusätzlichen Krankenhäusern, um die Anzahl der Studienzentren zu erhöhen und die Rekrutierung von Patienten zu beschleunigen. 

Darüber hinaus arbeiten das Max-Delbrück-Zentrum (MDC), das Universitätskrankenhaus Charité Berlin (Deutschland) und Medigene zusammen, um Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (MM) im Rahmen einer gemeinsamen IIT (prüfarzt-initiierten) TCR-Studie in Deutschland zu behandeln. Diese IIT Studie wird in den nächsten Jahren vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Die T-Zellen der Patienten werden mit T-Zellrezeptoren (TCR-T) ausgestattet, die das tumorassoziierte Antigen MAGE-A1 erkennen. Das Universitätskrankenhaus Charité Berlin wird die Studie leitend durchführen. Das MDC ist verantwortlich für die GMP-Produktion und Zellanalytik. Medigene hat das Konsortium bei regulatorischen Aspekten unterstützt und bei der Validierung von Analytik und GMP-Produktion beraten.

SIEHE UNSERE PIPELINE

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