TCR-Platt­form

Aktivierung von T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zellrezeptoren (TCRs)

Bei einer adoptiven T-Zelltherapie werden patienteneigene T- Zellen mit ausgewählten und präklinisch getesteten T-Zellrezeptoren ausgestattet. Mit dem Know-how aus über 30 Jahren Forschung entwickelt Medigene unterschiedliche T-Zellrezeptoren gegen ausgewählte Tumorantigene. Diese Kollektion an TCRs ermöglicht uns, viele verschiedene Patientengruppen mit unterschiedlichen Tumoren zu behandeln.

Medigenes TCR-Plattform bietet besondere Vorteile:

  • Die T-Zellrezeptoren aus Medigenes Technologieplattform werden nach Ihrer Spezifität isoliert und charakterisiert. Anschließend werden sie bewertet, um möglicherweise verschiedene Tumorarten zu behandeln
  • Bei den isolierten TCRs handelt es sich um natürlich vorkommende TCRs. Diese werden so ausgewählt, dass sie optimale Affinitäten für die Tumoren besitzen. Eine weitergehende gentechnische Veränderung der T-Zellrezeptoren ist nicht notwendig, um effektive Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören.
  • Die TCR-Plattform kann TCRs gegen unterschiedliche Tumorantigene liefern, von allgemeinen Tumorantigenen bis zu patientenindividuellen Neoantigenen.
  • Es können TCRs für CD4+ und CD8+ T-Zellen erzeugt werden. So können Peptidfragmente erkannt werden, die von verschiedenen MHC-Klasse-I- und MHC-Klasse-II-Allelen präsentiert werden. Diese Technologie bietet so eine Möglichkeit, eine größere Anzahl von Patienten gezielter zu behandeln.

Die adoptive T-Zelltherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen mit hoher Tumorlast

Isolierung der Patienten T-Zellen.

Tumor
T-Zelle
Auswahl geeigneter TCRs für eine bestimmte Indikation aus der Medigene Pipeline.

TCR-Transfer durch viralen Vektor
  • Der ausgewählte TCR wird mit Hilfe eines Vektorsystems in die Patienten T-Zelle eingeführt.
  • Modifizierte T-Zellen vermehren sich innerhalb von 10-15 Tagen.
T-Zelle
T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zelle
TCR-Transfer durch viralen Vektor
TCR-modifizierte T-Zellen werden dem Patienten verabreicht.
Tumor
T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zelle
Milliarden von TCR-modifizierten T-Zellen lösen eine starke Immunantwort gegen fortgeschrittene Tumore aus.

T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zelle

Aufbau und Funktion von T-Zellrezeptoren

T-Zellen unterscheiden sich unter anderem von anderen Lymphozyten durch T-Zellrezeptoren (TCRs) auf ihrer Zelloberfläche. T-Zellrezeptoren ermöglichen es T-Zellen, Tumorzellen zu identifizieren, z.B. über tumor-assoziierte Antigene (TAA) der Oberfläche. Bei jedem T-Zellrezeptor handelt es sich um einen Proteinkomplex, der sich aus zwei unterschiedlichen (heterodimeren) Proteinstrukturen, einer α -Kette und einer TCR β -Kette, zusammensetzt. Die TCR-Heterodimere bestehen aus einer variablen und einer konstanten Region, die miteinander verbunden sind. Beide variablen Bereiche bilden eine sogenannte Antigen-Bindestelle. Der TCR ist mit einem Komplex aus CD3-Molekülen assoziiert, der drei verschiedene Transmembran-Signalmoleküle kombiniert. TCRs erkennen ein Peptidfragment eines TAAs, das durch ein Haupt-Histokompatibilitätskomplex (MHC) -Molekül auf der Oberfläche der Zielzelle (Tumorzelle) präsentiert wird. Binden gleichzeitig die Co-Rezeptoren (CD4 + oder CD8 +) mit CD3, entsteht ein T-Zell-Co-Rezeptor-Komplex, wodurch die T-Zelle aktiviert wird und die Tumorzellen angreifen und zerstören kann.

Medigenes T-Zellrezeptor Pipeline

Medigenes TCR-Pipeline besteht aus einer Vielzahl verschiedener T-Zellrezeptoren, die Antigene auf unterschiedlichen Tumoren erkennen. Patienten können mit TCRs aus der Pipeline behandelt werden, die genau zu den eigenen MHC-Molekülen und den unterschiedlichen Tumorantigenen passen. Die TCR-Pipeline besteht aus einer Auswahl von natürlichen TCRs mit optimaler Affinität, die entsprechend ihres Aufbaus entweder in CD4+ oder CD8+ Zellen wirksam sind. So können Peptidfragmente, die durch unterschiedliche MHC-Moleküle (sowohl MHC-Klasse I als auch MHC- Klasse-II-Allotypen) präsentiert, von TCRs gezielt erkannt werden. Die TCRs können dann zur Behandlung von verschiedenen Tumortypen eingesetzt werden.

Status der klinischen Entwicklung von T-Zelltherapien

Medigenes erste klinische Studie mit einem eigenen TCR soll Ende des Jahres 2017 starten. Im Juli 2017 hat Medigene dafür einen Studienantrag beim Paul-Ehrlich-Institut (PEI) als zuständige regulatorische Behörde in Deutschland eingereicht. Im Vorfeld wurde bereits ein GMP (Good Manufacturing Process) konformer Herstellungsprozess zur Herstellung TCR-modifizierten T-Zellen für die adoptive T-Zelltherapie in Zusammenarbeit mit der EUFETS GmbH aufgesetzt. 

Darüber hinaus arbeiten das Max-Delbrück-Zentrum (MDC), das Universitätskrankenhaus Charité Berlin (Deutschland) und Medigene zusammen, um Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (MM) im Rahmen einer gemeinsamen IIT (prüfarzt-initiierten) TCR-Studie in Deutschland zu behandeln. Diese IIT Studie wird in den nächsten Jahren vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Die T-Zellen der Patienten werden mit T-Zellrezeptoren (TCR) ausgestattet, die das tumorassoziierte Antigen MAGE-A1 erkennen. Das Universitätskrankenhaus Charité Berlin wird die Studie leitend durchführen. Das MDC ist verantwortlich für die GMP-Produktion und Zellanalytik. Medigene hat das Konsortium bei regulatorischen Aspekten unterstützt und bei der Validierung von Analytik und GMP-Produktion beraten.

SIEHE UNSERE PIPELINE

Klicken Sie auf das Bild, um ein kurzes Video über Medigenes TCR-Technologie zu sehen.