Dendritische Zellvakzine

Medigenes DC-Vakzine (englisch: Dendritic Cells, DC) der neuesten Generation haben ein optimales immunthera­peutisches Potential, um eine starke Immunantwort gegen Tumore auszulösen.

Medigene hat für die Herstellung von antigen-spezifischen dendritischen Zell-(DC)-Vakzinen aus Blutzellen des Patienten eine DC-Vakzine-Plattform aufgebaut. Das Team von Medigene hat dafür ein neues, schnelles und wirksames Verfahren entwickelt, um patienteneigene (autologe) dendritische Zellen reifen zu lassen und so aufzubereiten, dass patienteneigene T-Zellen und NK-Zellen aktiviert werden.

Dendritische Zellen sind in der Lage, Antigene aufzunehmen, zu prozessieren und sie so auf ihrer Zelloberfläche zu präsentieren, dass antigen-spezifische T-Zellen aktiviert werden, die dadurch wiederum zur Reifung und Teilung angeregt werden. So können T-Zellen antigen-präsentierende Tumorzellen erkennen und eliminieren. Darüber hinaus können auch natürliche Killerzellen (= NK-Zellen) durch DCs aktiviert werden, um Tumorzellen anzugreifen. Die DCs können mit unterschiedlichen Tumor-Antigenen versehen werden, um verschiedene Tumorarten zu therapieren.

Bisher zeigten DC-Vakzine bei Patienten mit einer geringen Anzahl von Tumorzellen die besten Testergebnisse, so bei Patienten mit einer sogenannten minimalen Resterkrankung wie sie z.B. nach einer Operation oder nach Bestrahlung oder Chemotherapie vorliegt. Das Sicherheitsprofil der DC-Impfstoffe schränkt die Lebensqualität der Patienten während der Immuntherapie nicht ein. Dies konnte bereits in zahlreichen klinischen Studien beobachtet werden.

Medigene’s DC-Vakzine Plattform bietet besondere Vorteile:

  • Innerhalb von drei Tagen können juvenile und potente DC-Vakzine hergestellt werden.
  • Eine ausreichende Menge an dendritischen Zellen als Impfstoff für einen Zeitraum von zwei Jahren oder mehr kann hergestellt werden.
  • DC-Vakzine werden im gefroren Zustand gelagert, für die Vakzinierung aufgetaut und als einfache intradermale Injektion den Patienten verabreicht.
  • Tumorantigene werden „off-the-shelf“ gelagert, um die maßgeschneiderten DC-Vakzine je nach medizinischer Fragestellung passend herzustellen.

Medigene hat ein Patent für das Herstellungsverfahren von reifen dendritischen Zellen in den USA, Australien und Europa. Das Patent schützt unseren Herstellungsprozess von polarisierten, reifen dendritischen Zellen mit Hilfe eines Reifungscocktails.

Besondere Eigenschaften der Medigene DC-Vakzine:

  • Medigenes DC-Vakzine besitzen ein besonderes Profil aus spezifischen Oberflächenmolekülen und garantieren eine optimale Aktivierung der T-Zellen.
  • Die von Medigene erzeugten DC-Vakzine produzieren bioaktives Interleukin 12 (IL-12), ein essentielles Zytokin, dass für eine effektive Immunantwort gegen Tumorzellen benötigt wird.
  • Medigenes DC-Vakzine können auch natürliche Killerzellen (NK-Zellen) des angeborenen Immunsystems aktivieren, und so eine Synergie zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystems zu ermöglichen.

Personalisierte Krebstherapie mit DC-Vakzinen

Isolierung der Vorläufer DCs aus Patientenblut.
Tumor
Herstellung von DCs und Beladung mit tumor-zielgerichteten Antigenen.

MHC Komplex
Tumor-zielgerichtetes Antigen
DC-Vakzine der neuesten Generation sind mit tumor-zielgerichteten Antigenen beladen.

MHC Komplex
Einfrieren der DC-Vakzine in mehrere kleine Aliquots.

Chargen- Qualitätsprüfung und Vakzinierung des Patienten nach Protokoll für einen bestimmten Zeitraum.
Aktivierung der tumorspezifischen T-Zellen des Patienten durch DCs. T-Zelle erkennt die Tumorzelle und eliminiert diese.

Tumor
T-Zelle
DC-Vakzin

Profil und Funktion von dendritischen Zellen

Im Jahr 1973 entdeckten Prof. Dr. Zanvil Cohn und Prof. Dr. Ralph Steinman die dendritische Zelle, die sie in den darauffolgenden Jahrzehnten weiter erforschten und charakterisierten. Dendritische Zellen spielen eine entscheidende Rolle im Zusammenspiel zwischen angeborener und adaptiver Immunität. Prof. Dr. Steinman wurde für die Entdeckung und seine Pionierarbeit zu dendritischen Zellen (englisch: Dendritic Cells, DC) im Jahr 2011 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet. DCs gelten als die potentesten Antigen-präsentierenden Zellen des menschlichen Immunsystems.

Ihre Aufgabe ist das Aufnehmen, prozessieren und präsentieren von Antigenen auf ihrer Zelloberfläche, wodurch sie antigen-spezifische T-Zellen aktivieren und somit zur Reifung und Teilung anregen können. Die T-Zellen werden dadurch in die Lage versetzt, antigen-tragende Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Ebenso können natürliche Killerzellen (NK-Zellen) durch dendritische Zellen zur Tumorerkennung aktiviert werden.

Medigenes DC-Vakzine vertritt die neueste Generation dieser Art von Impfstoffen.  Sie übermitteln drei Signale an T-Zellen. So können sie eine optimale Immunantwort auslösen. In Medigenes Verfahren wird in einem ersten Schritt eine kontrollierte Expression von MHC-Peptidliganden unter Verwendung von RNA als Antigenquelle erreicht. Die Antigene werden von den dendritischen Zellen in einem natürlichen Prozess zu passenden Fragmenten verarbeitet und dann von MHC-Klasse-I- und MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert.

Die Oberflächenstruktur des Peptid-MHC-Liganden ermöglicht es, dass T-Zellen über ihren T-Zellrezeptor an die beschriebenen DCs binden. Dadurch wird ein erstes Aktivierungssignal in den T-Zellen ausgelöst. Das zweite Signal unterstützt das Überleben der T-Zelle. Am dritten Tag des Herstellungsprozesses zeigen reife DCs ein starkes, positives Co-Stimulierungsprofil, das unter anderem durch die starke Expression von mehreren stimulierenden Molekülen der B7-Familie gekennzeichnet ist. Als drittes Signal schütten DCs bioaktives IL-12 aus. Dieses bindet an IL-12-Rezeptoren auf den T-Zellen und führt somit zur Differenzierung der T-Zellen zu potenten Effektorzellen.

Medigenes DC-Vakzine übermitteln drei Signale um eine optimale anti-tumor Immunantwort auszulösen

Aktivierung der T-Zelle über Peptid-MHC TCR Bindung.

DC-Vakzin
T-Zelle
MHC Klasse I und Peptid
Am dritten Tag des Herstellungsprozesses, zeigen reife DCs ein starkes, positives Co-Stimulierungsprofil, dass das Überleben der T-Zellen beeinflusst.

DC-Vakzin
T-Zelle
MHC Klasse I und Peptid
PD-L1 (B7.1) und PD-L2 (B7.2)
DCs schütten bioaktives IL-12 aus. Dies führt zur  Differenzierung der T-Zellen zu potenten Effektorzellen.

DC-Vakzin
T-Zelle
MHC Klasse I und Peptid
PD-L1 (B7.1) und PD-L2 (B7.2)
IL-12 Rezeptor

Status der klinischen Entwicklung von DC-Vakzinen

Im März 2015 startete Medigene eine klinische Phase I/II-Studie mit ihrem DC-Impfstoff für die Behandlung von akuter myeloischer Leukämie (AML) an der Universitätsklinik in Oslo (NCT02405338). Diese Studie umfasst 20 Patienten, deren Tumorzellen AML- spezifische Antigene tragen. Im ersten Halbjahr 2016 wurde nach einer positiven Empfehlung des Data and Safety Monitoring Boards (DSMB) der Phase-II-Teil dieser Studie gestartet.

Es handelt sich um eine Open-Label-Studie für Patienten, die eine intensive Induktions-Chemotherapie bereits abgeschlossen haben und/oder bei denen im Rahmen einer Konsolidierungstherapie eine Remission beobachtet wurde. Die Patienten werden für zwei Jahre oder bis zur Progression geimpft.

Primäres Ziel der klinischen Studie ist es, die Machbarkeit und Sicherheit zu testen. Als sekundäre Ziele werden das Gesamtüberleben, die Rezidivrate, die Zeit bis zur Progression und die Induktion von Immunreaktionen festgestellt. Weil diese Studienteilnehmer ein hohes Rückfallrisiko haben, hoffen wir, dass wir durch die DC-Impfung erzeugte T-Zellantwort einen Rückfall verhindern oder verzögern können. Weiterhin werden Medigenes DC-Impfstoffe in zwei prüfarzt-initiierten, klinischen Studien (IITs) getestet: eine klinische Phase I/II-Studie zur Behandlung von AML am Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Universität München und eine klinische Phase II-Studie zur Behandlung von Prostatakarzinom an der Universitätsklinik Oslo. Darüber hinaus werden Patienten mit verschiedenen soliden Tumorerkrankungen im Rahmen eines Compassionate Use Programms (Härtefallprogramm) am Institut für Zelluläre Therapie des Universitätsklinikums Oslo mit DC-Vakzinen behandelt. Medigene hingegen konzentriert sich derzeit auf die Weiterentwicklung ihrer DC-Vakzine für hämatologische Tumore.

Hauptindikation: akute myeloische Leukämie (AML)

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste Form der akuten Leukämien. Sie befällt das Blut und Knochenmark des Patienten. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch ein unkontrolliertes Wachstum funktionsunfähiger blutbildender Vorläuferzellen im Knochenmark. Diese Zellen behindern die Bildung gesunder blutbildender Zellen und führen dadurch u.a. zu einem Mangel an Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten.

Typische Symptome der AML sind Anämie, Fieber, verstärkte Infektanfälligkeit und Störungen bei der Blutgerinnung. Schwere Formen in fortgeschrittenem Stadium können unbehandelt innerhalb von mehreren Stunden oder Tagen zum Tod führen. Die American Cancer Society schätzt, dass jährlich ca. 60.140 neue Fälle von Leukämie (alle Arten) und 24.400 Todesfälle registriert werden. Von diesen Neuerkrankungen sind etwa 19.950 Fälle auf AML zurückzuführen. GLOBOCAN projizierte die weltweite Gesamt-Leukämie-Inzidenz von AML für das Jahr 2012 auf 351.965 mit einer Alters-standardisierten Rate von 4,7 pro 100.000. Für Europa liegt die geschätzte jährliche Inzidenzrate von AML zwischen 1/33.000 - 1/25.000 (Quelle: orphanet).

Grundsätzlich umfasst die AML-Therapie eine intensive Chemotherapie, um eine Remission zu erreichen. Einige Patienten können eine zusätzliche Chemotherapie oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten, um Resttumorzellen möglichst vollständig zu zerstören. Allerdings verursacht HSCT eine hohe Morbidität und Mortalität und nur weniger als die Hälfte der AML-Patienten können mit HSCT behandelt werden.

Leider sind ältere Patienten oftmals nicht in der Lage, die vollständige Behandlung der intensiven Chemotherapie aufgrund der hohen toxischen Nebenwirkungen abzuschließen. Somit bleibt die Mehrheit der älteren Patienten weiterhin unbehandelt und lebt mit einer minimalen Restkrankheit (Minimal residual disease), die früher oder später zu einem Leukämierückfall führt. Wir entwickeln unsere DC-Vakzine der neuesten Generation für die post-Remissionstherapie von Patienten mit AML, die sich keiner HSCT unterziehen können oder die ein erhöhtes Rückfallrisiko haben.